PCI as a delivery platform

Stock DZ
PCIB
11.07.2018 kl 20:56
3098

Dette er en arkivert tråd!
Snøffelen/FiloD/ILAV (or anyone with medical expertise)

I hope you can look into this and let us know what you think as I am not an expert in cell biology.

This is a recently published article (11/07/2018) titled:
"Efficient Delivery of Macromolecules into Human Cells by Improving the Endosomal Escape Activity of Cell-Penetrating Peptides: Lessons Learned from dfTAT and its Analogs"

it is stating what could be a challenge with PCI technology!!.

Link
www.mdpi.com/2218-273X/8/3/50/pdf

in particular it reads:

***Page-2:
"Another approach that we investigated was that of photochemical internalization, which is a strategy that relies on the photooxidation of endosomal membranes [12–14]. In particular, similar to other groups, we used fluorescently-labeled CPPs to induce endosomal escape by irradiation with visible light [15,16]. Although very rapid and efficient, we found that this light-induced endosomal escape is accompanied by a rapid burst of calcium release into the cell. This, in turn, leads to mitochondrial permeabilization and cell death, which is an obvious problem [16]."

**Page 10/11
"Efficient cell penetration by macromolecules requires the permeation of cellular membranes. In principle, it is often thought that the higher the efficiency of the cell penetration event, the more damaging the process is to membranes, and therefore, to the cell [39,40]. In other words, how does one let large molecules enter a cell without creating large holes in cellular barriers and without destroying these barriers?"

"As highlighted in our introduction, this is the case with CPP-mediated photochemical internalization (PCI), which is a process that leads to the rapid and toxic burst of calcium release from the lumen of endosomes to the cytosol and mitochondria of cells. In principle, calcium is also released from late endosomes, which are permeabilized by dfTAT. However, dfTAT-mediated cell penetration is a process that takes place on a scale of minutes, not seconds, as with PCI. Therefore, we envision that the leakage of calcium into cells during dfTAT treatment may be relatively slow and progressive, leaving cells time to re-establish homeostasis. Overall, regardless of why their permeation is tolerated, late endosomes appear to be a desirable and exploitable gateway into cells"

I hope to get your opinions on this!

Redigert 11.07.2018 kl 21:01 Arkivert
Ydmykamatør
11.07.2018 kl 22:12
2000

Tja.

Hvis dette også gjelder PCIB (rask frigjøring av kalsium —> mitrokondrier skadet —> celledød), så er vel det muligens negativt for både FimaNac (og jeg antar også for FimaVacc)

På en annen side så er det kanskje en positiv synergieffekt for FimaChem, i og med hensikten her er å drepe (kreft)celler.

Hva tenker dere andre om dette resonnement?
Arkivert
Stock DZ
11.07.2018 kl 22:13
1997

Could this be a plausible explanation to why better immune response rates are found at lower doses in relation to fimavacc optimum dose finding?
Redigert 11.07.2018 kl 22:14 Arkivert
geoinvestor
11.07.2018 kl 22:18
1965

Safety er vel bevist å være ok for CHEM og VACC?
Arkivert
liang
11.07.2018 kl 23:00
1797

Nå skal behandlingen være "uten" bivirkninger så noe problem skulle det da vel da ikke være?

Der jobben gjøres er der lyset rettes,altså svulsten(e) og der skal jo vevet dø anyway.
Arkivert
gepard1
11.07.2018 kl 23:09
1733

Naar sommeren og hoesten er over, har PCIB blitt verdensberoemte for aa faa cellegift, nucklidsyrer, rna, og kreftvaksiner til aa fungere.

Og kursen har antageligvis passert 4 siffret.

Vi boer ikke godta noe salg under 40 milliarder kr.-))
Arkivert
rockpus
11.07.2018 kl 23:31
1649

gepard1

Lurer på hvor sterkt du egentlig tror på hva du selv skriver..?
Arkivert
Flottesen
11.07.2018 kl 23:49
1606

Dette er vel uansett ikke en utfordring for fimachem og vacc. Her "vet" vi jo at PCI har høy efficacy og god safety. For fimachem gjør det jo ikke noe at kreftcellene potensielt også kan bli drept av en annen mekaniske enn den primære cytotoksiske effekten av gemcitabin.

Dersom det skulle vise seg at denne metoden er mer effektiv en PCI i andre sammenhenger, så er den jo foreløpig i pre-klinisk fase og er mange år unna å kunne bli en konkurrent.

Det hele kan vel være en balanse mellom safety og efficacy, som alltid.
Arkivert
Flottesen
11.07.2018 kl 23:59
1578

Ved bruk av PCI som fimavacc, så vil vel noen dendrittiske celler potensielt kunne dø, dette gjør vel faktisk ingenting? Det er jo effekten av de cellene som blir PCI påvirket og overlever(cd8+ respons) som er nøkkelen. Hvis noen få dendrittiske celler ikke tåler påkjenningen så er vel det ikke det noe å ta på vei for.
Arkivert
Stock DZ
12.07.2018 kl 09:51
1271

Thanks Flottesen ...

Thats probably why i think the reason of low fimavacc doses is linked to this. by low doses may be there will be less holes in the cellular barriers thus less damage and more cells will contribute to the immune response. so this "issue" if it exists, is more linked to efficacy than to safety.

this is only an opinion :)
Arkivert
Flottesen
12.07.2018 kl 10:11
1188

Det er vel ikke usannsynlig, at de måtte gå ned på dosen for å få lavere dødelighet for de dendrittiske cellene.

Hvis dette er riktig, så betyr vel dette kanskje at amphinex har terapeutisk effekt i seg selv, som fotodynamisk terapi, i tillegg til å potensere cellegiften?
Arkivert
gepard1
12.07.2018 kl 10:39
1128

Rockpus

Saa lenge PCIB kun melder positive resultater, noe de har gjort i 2,5 aar naa, er forventningen til at teknologien funger hoey.

Og siden leveringsteknologi som fungerer er i vinden(i foelge Snoeffelen), kan PCIB fort bli verdensberoemte hvis de presenterer gode nok resultater, og da kan vi ta en GenMab. Det er dette vi haaper paa.

Og siden vi allerede er innvilget P2, AA og interim for de foerste fase I resulatene for IGGk, skal det veldig mye til for at vi misslykkes helt. Og spesielt med tanke paa at dagens godkjente behandling saa og si ikke fungerer. Bedre enn det vil vi oppnaa uansett.
Redigert 12.07.2018 kl 10:41 Arkivert
AmirHassan
12.07.2018 kl 10:53
1083

FDA meldingen 20 des er bevis på at det fungerer.
Fimavacc og Nac bygger på samme teknologi som Chem, dermed fungerer de også.

Med suksess i alle 3 vil det være en katastrofe å bli solgt for 40 mrd.

Men, for all del, penger i hånda er sikrere enn .......
40 mrd i 2018 ville vært ok for meg.
100 mill her og 100 mill der,,,,,blir penger av slikt :-)
Redigert 12.07.2018 kl 10:54 Arkivert
liang
12.07.2018 kl 11:01
1062

http://pcibiotech.no/wp-content/uploads/2014/01/PCI-Biotech-Company-presentation-June-2018.pdf

Side 11.

"Inducing immunogenic tumour cell death"

Bile duct cancer-fimaCHEM.

*******************************

"Preclinical and clinical data supports the notion of potential abscopal effects with fimaCHEM

May be ideal for combination with checkpoint
inhibitors"

**************************************

Litt artig dette med abscopal effekt.
Selv om en ikke er i stand til å fastslå årsak så observerer en effekten.
For å kunne fastslå årsak så må en jo gjennomføre lange og kostbare studier og det er nok lite aktuelt for små oppstartsselskaper.
Men det er jo litt luksus at en observerer tilstedeværelsen av abscopal effekt og skriver om dette på selskapets seriøse hjemmeside.Litt av en bivirkning og selv om en ikke kan dokumentere så drar en jo full nytte av effekten som kanskje til syvende og sist viser igjen på overlevelse.
Gjentar:
Ikke verst det å passere gjennom det kostbare clinical trial systemet og FDA/EMA godkjenning som gratispassasjer/bivirkning....skasei :)

Men de som løser gåten med abscopal effekt mottar vel en nobelpris og starter et nytt kapittel i den medisinske historien.
Vi snakker tros alt om mulig løsning på problemet "spredning av kreft"

Laser , stråling , radioaktivitet....mja , hva har disse til felles?

Interresante tider.

lykke til


Arkivert
fabian2
12.07.2018 kl 11:23
1006

Denne - ofte plutselig inntredende effekt - har en i flere ti- år observert på til og med nesten døende kreftpasienter - som kviknet til igjen...... og bare kalt det "spontan remisjon"..... uforklarlig.
Arkivert
Sorlendingen
12.07.2018 kl 11:29
998

Pcib har startet et studie ved Radiumhospitalet for å finne ut hva det er som forårsaker abscopal effekt ved behandling av gallegangskreft, om det er fimaporhin (Amphinex) eller gemcitabine/cisplatin. De tror selv at det mest sannsynlig er fimaporhin, men de trenger selvsagt å få dette bekreftet gjennom et studie.
Arkivert
fabian2
12.07.2018 kl 11:34
964

Nettopp det er veldig gledelig/interessant for oss som skjønner at fimaChem-systemet for gallegangskreft ( eneste nyttige behandling pr. i dag , uten konkurranse )faktisk er "dømt" til å bli en suksess - vel , egentlig er en suksess allerede i dag
Arkivert
Otard
12.07.2018 kl 11:40
952

Sørlendingen, takk for den infoen:-)

Gem-cis har jo blitt brukt i lengre tid allerede så om den skal være årsaken til abscopal effekt så ville vel det være fremme i lyset allerede?

Det indikerer i hvertfall i mitt hode som at Fimaporfin er årsaken til abscopal effekten
Arkivert
Sorlendingen
12.07.2018 kl 11:44
938

Otard, slik tror jeg de fleste tenker!
Arkivert
fabian2
12.07.2018 kl 11:50
898

Særdeles sannsynlig er det fimaporfin som står bak dette. 29.august i år er det allerede 2 år siden fimaporfin fikk orphan drug designation fra FDA , så forskning tar tid. Men nå nærmer vi oss ! :)
Arkivert
fabian2
12.07.2018 kl 12:08
845

Gjennomtregning av (andre) molekyler forbi celleplasmamembranen , ser ut til kanskje å kunne løse drømmen om å få en hel hærskare av andre medisiner til å virke ( virke mye bedre enn før )… så selvsagt er dette uhyre spennende rent medisinsk.... Og tenker du bare penger ( eier aksjer i PCIB )så vil inneværende år særdeles sannsynlig gi deg det svaret du drømmer om :) Kanskje de helt store innen BIG PHARMA allerede skjelver ved tanken , gjett om de følger med på hva PCIB holder på med
Redigert 12.07.2018 kl 12:12 Arkivert
FiloD
12.07.2018 kl 12:20
797

Alle celler inneholder kalk, og cellen jobber selv med å justere kalk niveauet, det er det som er beskrevet i det Stock DZ har lagt frem.

Ved at man med pci åpner cellen rast (via endosomet), kan cellen ikke selv kontrollere hvor fort kalkinnholdet kommer inn i cellen og når det kommer for høyt kalk niveau i cellen så jobber den veldig hårdt for å justere kalk niveauet, og klare den ikke det så jobber den seg sånn sett ihjæl og dør.

Denne nye opdagelse bliver faktisk benyttet i kreftstudier her i Danmark. Og man tilfører kreft cellerne så mye kalk at de faktisk jobber seg ihjel og dermed kan man fjerne kreften (hudkreft). Det man gjør er at man bruker kalk i stedet for cellegift, og åpner cellen ved hjelp av elektroporasjon.

Denne metode virker veldig godt og man har intill nu vist gode resultater også i mennesker. (kalk er også billigt og mye lettere å administrere). Det viser seg også at den ekstra kalk mengde ikke påvirker de friske celler, men primært kreft cellerne.

Det man kan si er at dette ikke har noen betydning for pcib, kun at man på sikt kanskje kan tilføre kalk i stedet for cellegift.

Hva angår det studie som Stock referere til så er det sånn at blodet vårt indeholder kalk, og det kommer også inn i cellerne via endosom processen, men disse mengder er hva jeg vurdere meget små, og noe cellerne selv kan administrere også selv om ”frigjørelses processen ” bliver påvirket av pci. I Danmark skal vi ihvertfall tilføre kalk for å oppnå celledød.

Artikelen påpeker jo også hva som kunne vare en utfordring, og jeg er 100% sikker på at Pcib har full kontroll på dette.

God sommer
Arkivert
fabian2
12.07.2018 kl 12:22
774

Altså : Ikke tull med geparden ! Elvis Presley kjørte lastebil pga. pengemangel et helt år før han ble oppdaget. Resten er historie , som det heter :)
Arkivert
Snøffelen
12.07.2018 kl 12:34
724

Takk for en flott oppklaring rundt dette FiloD :o) Interessant!
Arkivert
Odeven
12.07.2018 kl 12:34
716

Hva skjer i PCIB-aksjen akkurat nå?
Handelsloggen er totalt snudd på hodet.

Nyheter under oppseiling?

Edit:
Beklager. Passet ikke inn i denne topic'en.

O.
Redigert 12.07.2018 kl 12:42 Arkivert
fabian2
12.07.2018 kl 12:36
701

Takeda/AstraZenica fighting 4 delivery platform
Redigert 12.07.2018 kl 12:51 Arkivert
Ydmykamatør
12.07.2018 kl 13:06
527

fabian2, nå må du gi deg med å bumpe eldre tråder ved å redigere innleggene dine. Du bare forsøpler forumet.
Arkivert
fabian2
12.07.2018 kl 13:08
530

"Du forsøpler bare forumet"... det var litt av en ydmyk uttalelse. Du tålte ikke at nyankomne får vite at Frankfurt University Hospital arbeider for PCIB. Det er jo ikke bare "vi gamle" som leser her. En god og opplysende tråd bør ikke gå i glemmeboken.
Redigert 12.07.2018 kl 13:17 Arkivert
Ydmykamatør
12.07.2018 kl 13:13
488

fabian2, legger du til noe av substans og relevans så er det jo greit. Men det er ikke det du gjør. Å legge til et punktum for å bumpe trådene er bare forsøpling.
Arkivert
Ydmykamatør
12.07.2018 kl 13:23
425

fabian2, nå gjorde du faktisk en flott jobb og brukte redigeringsfunksjonen hensiktsmessig!

Originalt innlegg : Personangrep på meg
1. Redigering : Moderering av personangrep
2. Redigering : Påstår at hensikten er opplyse "nyankomne"

Flott å se at du tar til deg kritikken ) Jeg lar det ligge der. Mål oppnådd. Da er det ikke noe poeng å avspore denne tråden videre.
Arkivert
Stock DZ
12.07.2018 kl 15:59
281

Many thanks FiloD for your answers :)
Arkivert
Arkivert Til toppen